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天津AG捕鱼王总医院施福东团队Immunity 文章和系列成果揭示脑卒中免疫机制和干预手段

时间:04-08 10:28 来源:天津AG捕鱼王手机捕鱼游戏网 http://www.tjykdx.net

免疫和炎症反应参与神经损伤和重建的许多环节,因而成为神经系统许多疾病诊断和治疗的重要靶标。在这些神经系统疾病中,脑卒中(包括脑梗死和脑出血)自2010年已经超越心血管疾病和恶性肿瘤成为我国居民致死、致残的首要病因。缺血性脑卒中急性发生后约21-65%的患者并发感染,以肺部和尿路感染最为常见,是这些患者的主要死因之一(约占20%)和不良预后相关的重要危险因素。虽然目前该领域普遍认为卒中后机体免疫力降低造成患者卒中后感染的易感性增加,但是以下问题仍不明确:急性脑损伤如何影响免疫系统?是否在不同的器官中存在相似的机制,如何减少卒中后感染?

  

为了解决这些问题,天津AG捕鱼王总医院施福东教授团队五年前发现缺血性脑损伤进入亚急性期,免疫细胞在外周和脑内呈现非常巨大的免疫表型、转录组和功能变化。这些动态变化在卒中患者的脾脏和血液循环中体现非常突出。随后几年,他们揭示了控制这些不同器官免疫功能变化的神经通路和分子机制,进一步发现通过调控神经支配通路可减轻卒中患者感染的发生。近期的两项多中心、随机、对照的大型临床研究提示,预防性抗生素治疗并未改善脑卒中预后(Kalra et al., Lancet 2015; Westendorp et al., Lancet 2015)。考虑到抗生素预防卒中后感染的有效性仍不清楚,施福东教授团队的这项工作为解决这一个棘手的临床问题提供了线索。这些结果近期在Cell子刊Immunity上线(Liu et al., 2017, 影响因子: 24.082)。在同期杂志上,法国科学家Linda Quatrini and Sophie Ugolin 对该工作的临床和理论意义给予了很高的评价 (Quatrini, L et al., Immunity 2017)。

  

自1996年阿替普酶(tPA) 被批准用于急性缺血性脑卒中以来,急性期新的药物治疗几乎无实质性进展。为了打破这一尴尬局面,需要重新审视脑缺后引发脑损伤的病理机制。因此,在过去10年中, 施福东教授团队在对神经系统免疫与炎症领域广泛与深入研究的基础上(Shi et al., Nat Immunol 2000; Shi and Van Kaer, Nat Rev Immunol 2006; Hao et al., J Exp Med 2010; Liu et al., Nat Neurosci 2016), 揭示了免疫和炎症在卒中病理生理过程中的重要作用。他们发现脑缺血后趋化因子Fractalkine招募淋巴细胞至脑内,这些淋巴细胞通过直接杀伤缺血神经元和神经胶质发生交互作用等途径增强脑内炎症,细胞因子 IL-15 作为星形胶质细胞和淋巴细胞之间联系的桥梁,介导了细胞免疫,扩大了局部炎症,并最终加重脑损伤(Gan et al., PNAS 2014a; Li et al., PNAS 2017)。这一发现揭示了脑卒中的免疫炎症损伤机制,并为建立卒中的免疫治疗提供了理论依据。

  


在此基础上,施福东教授团队通过借鉴多发性硬化以及其他自身免疫性疾病的治疗经验,归纳了卒中免疫干预的可能时间窗、用药剂量和疗程(Fu et al., Nat Rev Neurol 2015)。免疫调节剂芬戈莫德是一种治疗多发性硬化的口服药物,其作用机制主要是抑制淋巴细胞从淋巴结进入外周循环,从而减少进入脑内的淋巴细胞数量。考虑到该药物迅速、可逆地抑制免疫细胞中枢迁移的药效学,施福东团队在临床上开展了一系列的概念性、干预性研究。他们发现,通过芬戈莫德对缺血性脑卒中发病后4.5-72 小时和出血性卒中72小时内的患者进行短暂的免疫干预,可以抑制外周淋巴细胞向脑内浸润,从而减轻脑水肿和病灶体积的扩大,促进神经功能的恢复(Fu et al., JAMA Neurol 2014; Fu et al., PNAS 2014b)。他们还发现,在缺血性卒中发病4.5小时内,芬戈莫德联合组织型纤溶酶原激活物溶栓静脉可以减少出血转化(Zhu et al., Circulation 2015)。基于以上结果,几项免疫干预治疗缺血性和出血性脑卒中的国际多中心临床试验正在进行 (ACTION II),或者正在筹备。

  


综上,施福东团队近几年在脑卒中的免疫学机制及临床免疫干预方面取得了突出进展。他们团队引领了脑卒中免疫领域的潮流,并且激发了国际合作努力探索这一领域新的治疗尝试。施福东教授团队的工作很好的体现了我国临床科学家有能力开展尖端的基础科研,并付诸临床概念验证性研究,进而影响甚至主导国际大规模的临床试验。由于上述成就,2015年施福东教授团队获得首个中国卒中学会创新研究奖,并且施福东教授2016年分别受邀在麻省总医院和国际神经免疫大会专题发言。

  

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